Nikopolidis, jehož kvůli jeho prošedivělé vizáži právě během Eura před šesti lety překřtili novináři na "řeckého George Clooneyho", strávil největší část své kariéry v Panathinaikosu Atény, kde hrál právě do roku 2004. Po zlatém šampionátu přestoupil do konkurenčního Olympiakosu Pireus, s nímž v následujících letech získal pět ligových titulů.

S reprezentací se Nikopolidis rozloučil po mistrovství Evropy 2008, na němž obhájci Řekové skončili už v základní skupině.